Eskişehir'deki Atatürk Lisesi'nin kökeni İstiklal Savaşı öncesine dayanır. Osmanlı döneminde kurulan Rüştiye Mektebi, daha sonra İdadi Mektebi adını almış ve bugünkü lise düzeyine denk bir eğitim vermiştir. Daha sonraları ise adı "Sultani Mektebi" olarak değiştirilmiştir. Okulun tarihçesi, eski öğretmenlerden ve mezunlardan edinilen bilgilere dayanır.
1920 yılında Eskişehir'in Yunan işgaline uğramasıyla birlikte Sultani Mektebi kapanmıştır. Ancak, 2 Eylül 1922'de Eskişehir'in kurtuluşundan sonra aynı binada Eskişehir Orta Mektebi olarak yeniden açılmıştır. Daha sonra lise ihtiyacının belirmesiyle okul, Odunpazarı otobüs durağı karşısındaki binaya taşınmış ve 1930-1931 öğretim yılında Eskişehir Lisesi adını almıştır. İlk mezunlarını 1932-1933 öğretim yılında vermiştir.
Atatürk'ün 16 Ocak 1933 tarihinde okulu ziyareti sırasında, yeni bir binanın yapılması talebi üzerine, şimdiki Hükümet Konağı'nın inşa edilmesine karar verilmiştir. Bu bina, daha sonra 1934-1935 ders yılında Eskişehir Lisesi'ne taşınmıştır. Halen kullanılan bu binanın temeli çok önce atılmış, ancak savaş yıllarının sıkıntıları nedeniyle tamamlanması uzun sürmüştür.
1959-1960 öğretim yılında Akşam Lisesi de açılmış ve 1961 yılında okulun adı Atatürk Lisesi olarak değiştirilmiştir. Ayrıca, 1980-1981 öğretim yılında Akşam Ortaokulu'nun Akşam Lisesi'ne katılmasıyla birlikte, okulda iki ayrı idare altında Atatürk Lisesi ve Atatürk Akşam Lisesi olarak hizmet verilmiştir.
Atatürk Lisesi binası, Eskişehir'in Akcami mahallesinde bulunan ve tescilli bir anıtsal yapıdır. Okul binası, Milli Eğitim Bakanlığı'na aittir ve Eskişehir'in kentsel sit koruma planı içindedir.
